Perspective

新型冠状病毒肺炎疫情期间的承保注意事项——临床试验规则会放宽吗?

May 15, 2020| Von Alexander Eistert | P/C General Industry | Chinese | English

新型冠状病毒肺炎疫情的最新数据令人震惊。在撰写本文时,全世界已有1,484,811人感染病毒,88,537人死亡。1 新型冠状病毒肺炎成为了绝对的新闻头条,来自意大利、西班牙和其他受灾严重国家的照片漫天遍地。

新型冠状病毒肺炎的最大问题在于目前尚没有治疗药物,也没有可用以预防的疫苗。世界各地的制药公司和生物技术公司都在为寻找有效的治疗方案而展开调查研究,力争率先取得突破。 2

全球研究竞赛

世界卫生组织(WHO)目前有54项研究疫苗的临床试验,3 私人机构所采取的行动未计算在内。许多国家,德国、以色列、中国、瑞士和美国, 都在使用多种方法进行临床研究。

在与这场大流行病的斗争中,时间至关重要。强生公司宣布将于9月开始临床试验4,而德国生物制药公司CureVac希望在夏初展开此类试验。5 虽然形势看似乐观,但在2020年底之前推出疫苗仍不太可能,主要原因在于临床试验的规定之严格。任何待测疫苗的有效性和安全性必须先经过验证,然后在获得批准之前,伦理问题必需考虑在内。

参与者的风险

临床试验包括相互依存的数个阶段。第一阶段的主要目的是根据国家法规规定测试药物的耐受性和安全性,最多可以有100人参与。在第二阶段,研究人员用以确定正确的治疗剂量并测试总体治疗方案,最多可以有300人参与。前两个阶段完成后,公司可以在第三阶段推广治疗并收集疗效证据。当治疗药剂准备上市时,开展进一步的研究主要是以营销为目的。

在参与者的保险方面,最大的问题通常集中在第一阶段。这个阶段最有可能出现不耐受性和严重副作用,损失可能性最高。因此,从风险管理角度必须进行仔细审查以明确是否可以承保。第二和第三阶段的风险相对较低,经验上看损失波动性较小。然而必须密切监测参与者的人数,特别是在第三阶段。

放宽临床试验法规的风险影响

在当前新型冠状病毒肺炎危机的形势下,很难判断各国政府是否会放宽临床试验的法规。寻找有效的治疗方法毫无疑问代表着各方共同的利益,但必须谨慎权衡风险。

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例如在美国,一些放松监管的初步措施已经显现。FDA已经批准使用(有限)现有疟疾治疗方法(氯喹)来治疗新型冠状病毒肺炎,也在密切追踪可能起效的类似药物。6 为了澄清责任问题,美国卫生与公众服务部(HHS)于2020年2月4日根据《公共准备和应急准备法》(PREPAct)发布了一项声明,在较大程度上免除了参与研发和分销新型冠状病毒肺炎对抗措施的主体的责任。虽然该声明旨在促进预防和治疗新型冠状病毒肺炎7 的药物和医疗器械的迅速发展,但检验任何药物的耐受性和安全性仍然是重中之重。因此,目前在世界卫生组织列出的54项研究中只有两项处于第一阶段(其他则仍处于预试验阶段),在接下来的几个月中期望获得有效的治疗方案将不现实。

同样,从监管和政治角度来看,放松临床试验的法规就足以快速追踪到疫苗的假定是不应该有的,因为可能发生的偶然风险实在太大了。尽管临床试验阶段的损失较少见,但可能很严重。

例如,2016年在法国进行的一项临床试验发生严重的健康并发症,导致一人死亡,五人住院。该事故发生在一家官方认可的私人机构内,为临床试验第一阶段。2006年在英国也发生过一个比较有名的事故。当时在临床试验的第一阶段,六名参与者在注射一剂抗体后产生极其严重的免疫反应。

临床试验的承保

上述例子表明,我们不应低估临床试验中涉及的风险。因此,恰当的风险选择和谨慎的核保至关重要。初步风险评估应仔细查看临床试验方案和知情同意书,也包括道德委员会的声明。

在承保临床试验时,一份完善风险调查问卷可以为承保流程提供框架,并有助于掌握最重要的信息。具体内容包括试验的时间和所处的阶段,参与者的人数及其健康状况。此外,还需严格评估应该索赔的管理能力和有关专业知识。在已经制定特定法规的国家/地区,例如美国的新型冠状病毒肺炎责任声明中,重点在于确保所有与临床试验有关的所有文件、参与者的知情同意书都应清晰与完整,并根据相关要求描述临床实验的目的。虽然新型冠状病毒肺炎临床试验面临巨大的时间压力,但全面的风险评估依然不可替代。

编者按

2013年修订的《赫尔辛基宣言》第15条首次提出“因为参加研究受伤害的主体必须保证适当补偿和治疗”,即“appropriate compentation and treatment who are harmed as a result of participating in research must be ensured”。我国将于2020年7月1日施行的新版《药物临床试验质量管理规范》第四十三条规定明确了“申办者应对参加临床试验的受试者提供保险,对于发生与试验相关的损害或死亡的受试者承担治疗的费用及相应的经济补偿。申办者应向研究者提供法律上与经济上的担保,但由医疗事故所致者除外。”

新药在获得批准之前必须经历一系列符合相关主管部门监管的指导条例严格规定的研究步骤。在通过临床前阶段后,新的药物成分已经在动物试验中测试了安全性和毒理学,才可以在人体上对其有效成分进行测试。 临床试验共分为四个阶段:I期和II期称为早期临床试验,III器和IV期为后期临床试验,简述如下:

  • I期临床试验:目的是获得药品耐受程度、安全性以及药物代谢动力学(即药物进入和排除血液)和药效学(即药物作用的开始和结束)信息,针对的事健康志愿者。
  • II期临床试验:目的是获得药物的药效,耐受性和剂量-反应关系的信息,将首次设计患有该药所针对疾病的志愿者。
  • III期临床试验:目的是在较大数量人群中收集药品在日常条件下的药效、耐受性、安全性以及与其他药物可能产生的相互作用,将被用于更多的志愿患者。
  • IV期临床试验:药品获批后将进行的临床试验,目的是继续在大量患者身上获得药品的信息。这一阶段记录了有关药性和耐受性、副作用和相互影响以及经济方面和疗效的长期数据。此外,研究结果可能使该药物在其他应用范围中的使用(标签外使用)获得批准。

临床试验本身即是对药物安全性和有效性的验证过程,因此过程中存在严重产生不良反应导致受试者产生一定程度损伤的可能性。尤其对于I期试验,试验药物首次在人体使用,而且是健康受试者, 因此风险相对较大,这也是通常I期试验的受试者人数较少的原因。在II期和III 期试验中,风险成降低态势。但是对于III 期试验,要留意受试者人数,通常受试者人数越多也会增加风险的可能性。

  • 承保时需要仔细阅读试验方案(Protocol)和知情同意书(informed consent forms),并了解以下内容:
  • 申办方和临床试验机构的经验
  • 临床试验的批准文件
  • 伦理委员会的道德批准
  • 医学、药学和医疗专业人员经过职业训练并定期接受具体研究方面的相关任务培训
  • 参加研究的前期准备过程中,研究医生是否详细告知有关内容、范围、状况和风险的信息,有关参与研究的详细信息手册
  • 参与研究之前、期间和之后是否得到全面的医疗护理,且在停留期间始终会有医生值班
  • 是否所有研究人员都接受了必要的医疗紧急情况方面的培训
  • 研究项目之前和之后是否对受试者进行全面的健康检查

临床试验注册机构是进行临床试验注册的专门机构,也称“注册中心”。

临床试验案例

2018年7月荷兰紧急叫停了一项针对药物西地那非(Sildenafil)的临床药物。参与这次试验的183名孕妇来自荷兰的10家医院,腹中胎盘发育不良而生长迟缓。西地那非有扩张血管的作用,目前主要用于缓解阳痿,医学研究人员希望其会改善胎盘血液流通。在此前的测试中有迹象表明会促进胎儿的生长。183名孕妇被分称两组,93人服用西地那非,90人服用安慰剂。 服用西地那非的一组有19人产下的婴儿降生后不久即死亡,其中11名婴儿出现肺部病症,包括肺部血压过高导致缺氧,其余8名婴儿死亡原因未名。另有6名婴儿肺部也出现问题,但未致死亡。对照组里的婴儿未发现肺部有严重问题。 鉴于以上结果,此项药物临床试验已经在荷兰全面停止。荷兰阿姆斯特丹大学医学中心表示:“药物的不良反应是前所未知的。医学实验者希望在全世界停止用西地那非来改善胎盘发育的尝试。”

 

尾注
  1. https://coronavirus.jhu.edu (截至2020年4月9日)
  2. https://www.tagesschau.de/inland/corona-impfstoff-deutschland-usa-101.html; https://www.spiegel.de/consent-a-?targetUrl=https%3A%2F%2Fwww.spiegel.de%2Fwissenschaft%2Fmedizin%2Fcorona-impfstoff-deutsche-firma-curevac-dementiert-us-angebot-a-d9e201a9-bb4c-4d14-8c86-987a36ea20ca&ref=https%3A%2F%2Fwww.google.com%2F
  3. https://www.who.int/blueprint/priority-diseases/key-action/Novel_Coronavirus_Landscape_nCoV_Mar26.PDF?ua=1
  4. https://www.stockstreet.de/corona/1006924-johnson-johnson-coronavirus-impfstoff-test-ab-september
  5. https://www.focus.de/finanzen/boerse/weil-biotech-leben-rettet-curevac-investor-im-fruehsommer-koennen-wir-mit-dem-test-des-impfstoffs-am-menschen-beginnen_id_11829181.html
  6. https://www.clinicaltrialsarena.com/analysis/coronavirus-mers-cov-drugs/
  7. Hogan Lovells: Navigating Limits on Product Liability under the PREP Act for COVID-19 Clinical Trial Activities; https://www.hoganlovells.com/en/publications/navigating-limits-on-product-liability-under-the-prep-act-for-covid-19-clinical-trial-activities

 

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